Documento sobre el riesgo de inhibidor informado por un proyecto de genotipado
Entre 2013 y 2017, el Proyecto "My Life Our Future" ofreció a las personas elegibles con hemofilia un genotipado gratuito de hemofilia que históricamente es de difícil acceso y costoso, y no está cubierto por los seguros. Realizado a través del análisis de laboratorio de una sola muestra de sangre, el genotipado puede revelar la mutación genética específica responsable de la enfermedad de un paciente, tal como aquellas que se encuentran en los genes del factor VIII y el factor IX en el caso de la hemofilia A y la hemofilia B, respectivamente.
El Proyecto "My Life Our Future" fue una asociación entre la comunidad con hemofilia, la Fundación Nacional de Hemofilia, la Red Americana de Trombosis y Hemostasia, Bloodworks Northwest y Bioverativ/Sanofi (anteriormente Biogen). Las personas que participaron en el proyecto también podían optar, a través de un consentimiento informado, por hacer que se depositara una muestra de sangre con los datos de la secuencia desidentificada de su genoma en el Repositorio de Investigación del Proyecto "My Life Our Future". Los investigadores podrían solicitar el acceso a la base de datos para respaldar su investigación, dependiendo la aceptación de su capacidad de demostrar tanto el mérito científico como el beneficio final para los pacientes.
Finalmente, en el repositorio se incluyeron muestras de más de 6,000 personas para ayudar a promover la comprensión científica del trastorno. El Proyecto "My Life Our Future" fue una bendición para los investigadores, particularmente para aquellos que buscan comprender mejor las diferencias genéticas que afectan la gravedad de las hemorragias y las reacciones a ciertas terapias. Uno de tales ejemplos es un nuevo documento titulado "Race, Ethnicity, F8 Variants, and Inhibitor Risk: Analysis of the 'My Life Our Future' Hemophilia A Database", publicado en Journal of Thrombosis and Haemostasis.
Armados con una amplia colección de muestras generadas por el Proyecto "My Life Our Future", los autores del artículo buscaron investigar algunas hipótesis existentes relacionadas con el riesgo de inhibidor entre las personas con hemofilia A.
Se incluyó un total de 4,169 sujetos en el análisis primario, 2,443 con hemofilia A grave, y 1,726 con hemofilia A leve o moderada. En este análisis se examinaron varias variables clave, incluyendo los datos demográficos, clínicos y de secuencia del gen del factor VIII. Los investigadores encontraron incidencias de inhibidores del 30.3% en aquellos con hemofilia A grave, y del 7,9% en el grupo con hemofilia A leve/moderada. En el grupo de personas con hemofilia A grave, 1,075 (44%) tenían una mutación de inversión del intrón 22 del gen del factor VIII y, de ellos, 388 (36,1%) desarrollaron un inhibidor.
Como resultado de un entrecruzamiento entre dos pares de genes vinculados del mismo cromosoma, las inversiones del intrón 22 representan casi el 50% de los casos de hemofilia A grave. Los investigadores buscaban determinar si el riesgo de inhibidor asociado con este tipo de mutaciones es similar al asociado con otros grandes cambios estructurales en el gen del factor VIII. Finalmente, no encontraron ninguna diferencia en el riesgo de inhibidor entre los participantes con hemofilia A grave con una inversión del intrón-22 en comparación con otros cambios estructurales grandes en el gen del factor VIII.
Los autores también analizaron otra hipótesis informada por investigaciones anteriores que sugerían que el aumento del riesgo de inhibidor podría ser causado por mutaciones específicas conocidas como polimorfismos de nucleótido único no sinónimos que no causan hemofilia A. A menudo asociados con enfermedades, los polimorfismos de nucleótido único no sinónimos son causados por un cambio en la secuencia de aminoácidos de una proteína genéticamente codificada. De hecho, el análisis mostró que los polimorfismos de nucleótido único no patogénicos en el gen del factor VIII no estaban asociados con el desarrollo de inhibidores.
El análisis también confirmó estudios anteriores que sugerían un mayor riesgo de desarrollo de inhibidores del factor VIII en pacientes negros/afroamericanos e hispanos con hemofilia A, en relación con las personas blancas no hispanas con hemofilia A en los Estados Unidos.
Los investigadores señalaron las implicaciones potenciales de este estudio y la futura investigación para ayudar a informar los planes terapéuticos que anticipen mejor el riesgo de inhibidor.
"Se espera que en los futuros estudios, por ejemplo, los análisis de la secuencia completa del genoma para detectar variaciones genéticas que contribuyan al riesgo de inhibidor, se identifiquen correlatos genéticos específicos y clínicamente procesables que indiquen una mayor susceptibilidad a, o protección contra, el desarrollo de inhibidores hemofílicos y posiblemente sugieran intervenciones terapéuticas novedosas para promover la tolerancia inmunitaria al factor VIII", concluyeron los autores.
Cita
Ahmed AE, Pratt KP. Race, ethnicity, F8 variants, and inhibitor risk: analysis of the "My Life Our Future" hemophilia A database. J Thromb Haemost. 2023 Apr;21(4):800-813. doi: 10.1016/j.jtha.2022.12.017. Epub 2022 Dec 26. Erratum in: J Thromb Haemost. 2023 Apr 25;: PMID: 36696179.
Visite Journal of Thrombosis and Haemostasis para ver el resumen.
NOTA: Corrigendum to ‘Race, ethnicity, F8 variants and inhibitor risk: Analysis of the “My Life Our Future” Hemophilia A database’ [Journal of Thrombosis and Haemostasis Volume 21, Issue 4, April 2023, Pages 800-813]
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